近日，我院王禹教授联合我校动医学院高元鹏副研究员在在基因组演化基础理论研究方面取得重要进展。该研究以“GC-biased gene conversion drives accelerated evolution of ultraconserved elements in mammalian and avian genomes”为题发表于国际学术期刊《Genome Research》。王禹教授和高元鹏副研究员为共同通讯作者，王禹教授在读硕士研究生刘安国，团队已毕业研究生王妮妮、谢郭翔为共同第一作者。

达尔文进化论的核心观点之一，有益突变在自然选择作用下在种群中固定。一种理化因素称为GC偏向基因转换(gBGC)促进了突变的固定，并且这种效应在超保守元件区域被放大和观察。序列保守性是识别基因组中功能元件的有力标志，而功能元件碱基组分的变化被认为可能极大程度上影响了物种的特异性状和适应性演化。超保守元件(UCEs)作为基因组中最保守的区域，很少在某一物种或谱系中发生改变。尽管有研究表明特例的存在，但此前还未有研究进行过系统解析，背后的演化机制与对应的功能效应还有待明确。

本研究通过新开发UCE的鉴定流程，在近200个鸟类和哺乳类基因组中鉴定到了一组高置信度UCEs。并通过快速进化分析与序列可变碱基比较发现了在目水平上的快速进化的UCEs，并确定了一个重组相关的过程——GC偏向基因转换(gBGC)，在UCE快速进化中的驱动作用，并在哺乳动物中的三个谱系找到代表性例子，结合功能实验，阐述了gBGC介导的快速进化UCE的功能效应。

图1 UCE鉴定流程

通过分析快速进化UCE中的突变方向，发现了明显的gBGC的痕迹。在哺乳动物中，翼手目具有最多的受gBGC影响的UCEs，而鸟类中雀形目最多。进一步的关联分析说明了受gBGC影响的UCE数量与生活史有较强的相关性。

图2 哺乳动物 UCEs 的加速进化和 gBGC

此前在鹿角再生文章中提及到的鹿科特异性改变的保守元件在本研究中被再度发现，并提供了直接的证据证明了其在鹿科中既发生了gBGC，又受到了强烈的纯化选择。表明了其功能重要性。为了确定这种鹿科特异的gBGC介导的突变模式在体内的效果，通过CRISPR-Cas9基因编辑将811-bp的内源性大鼠序列替换为含有uc.359的受gBGC影响的同源813-bp的鹿的序列，发现这样的改变显著的改变了神经相关基因的表达，同时通过转录组等位分析，发现鹿科的等位表达显著少于大鼠等位。这些结果综合表明gbgc介导的UCEs改变，结合选择，至少在表达水平上可以适度改变表型。

图3 gBGC与纯化选择共同影响了鹿科特异的超保守元件uc.359的功能

本研究还在整个胎盘哺乳动物谱系中鉴定到一组胎盘哺乳动物进化早期gBGC介导的快速进化UCEs。其中一个代表性元件的双荧光增强子实验清晰地表明增强子活性在胎盘哺乳动物的显著下调，进一步为gBGC这样的进化机制促进胎盘哺乳动物特异的性状调控改变提供了实验证据支持。

图4 古老的gBGC事件介导的哺乳动物UCE的功能变化

综上，本研究通过开发新的比较基因组流程鉴定出了一组哺乳动物和鸟类基因组中的UCEs，为进一步探索和解码谱系进化中的关键事件提供了许多新的候选对象。与此同时，通过系统表征谱系突变发现了gBGC在UCEs的快速进化中的驱动作用，并通过进一步的功能实验证明了gBGC可以在特定的谱系中驱动一些适度的改变，影响物种或谱系的适应性进化，为基因组进化力量广泛的功能影响提供了新的参考示例，为抗病抗逆家畜生物育种提供理论基础。

本研究得到十四五国家重点研发计划青年科学家项目“反刍家畜基因编辑育种靶点挖掘”（2021YFF1001000）和中国博士后创新人才支持计划项目（BX20200282）的共同资助，同时感谢我校高性能计算平台的支持。

原文链接：https://genome.cshlp.org/content/early/2023/10/26/gr.277784.123.full.pdf+html